Look me in the cybereyes

Today, when we speak or write about the cybernetic eyes, we think of something like that.

On the first sight (sic!) there is no mistake that technology has been used for visual augmentation; it’s pretty much obvious that the user is wearing an electronic device.

There is a similar issue with the invasive retinal implants, just like this one.

Briefly: a chip, 3 mm in diameter, 1500 pixel resolution, is implanted beneath the retina, in the proximity of macula lutea. Its task is to restore sight. The trials are conducted on the patients with retinis pigmentosa. On the lab website you can find a few movies with the trial’s participants; at the very best, they regain the ability to recognize simple shapes and human silhouettes; they can even read letters no smaller than the A5 paper sheet. Of course this is an amazing improvement in comparison to the total blindness, but it is still not quite the thing we want the bionic eyes to do, and moreover, we don’t know for how long can the chip be used.

This model does not require the user to wear external camera-glasses, a solution present in the other types of “cybereyes”.

But it’s necessary to wear a source of energy in your pocket, and a cable sticks out of your head, which is also not that comfortable. The future models are planned to employ a subcutaneous power device, just like with the cochlear implants.

In the case of retinal degeneration, however, there might be another solution looming in the future, as discrete as the artificial lens.

A the FENS 2012 conference in Barcelona, which I had the pleasure to attend in July, I’ve listened to an extremely interesting lecture. I think we have a breakthrough in retinal implants and even if this one won’t pan out, a certain thought barrier has been crossed. I’d love it to work. Maybe in twenty or thirty years we’ll have retinal implants as available as LASIK surgery.

This is the link to the final paper.

And this is the pre-release pdf I’ve managed to excavate.

So what is it about? The researchers have cultured the primary rat neurons on a polymer with photovoltaic properties. Just like the ones people use to produce solar power panels. We excite the polymer with light, the neurons spike with activity. Voila. The whole bio-organic hybrid was maintained live for as long as the primary neurons can be maintained in good shape in the cell culture. And it was still working.

The long standing goal is to produce a miniature photovoltaic panel, that will replace the function of the damaged photoreceptors. Without the aid of camera or any need to provide current. Now the researchers are implanting a polymer-covered material to the albino rats with a damaged retina.

There was no results yet from the animal experiment in Barcelona. I wonder if this works; by now, we can’t tell for sure, and I don’t want to encourage false hope.

As you can see however, cybereyes don’t have to be seen.

And the creative sf author should remember just that.

Spójrz mi w cyberoczy

W dzisiejszych czasach, kiedy mówimy o cybernetycznych oczach, mamy na myśli mniej więcej coś takiego.

Na pierwszy rzut oka (sic!) widać tutaj wspomaganie wzroku technologią. Podobnie jest z inwazyjnymi, prototypowymi implantami, które podejmują funkcję siatkówki, takimi jak ten tutaj.

Skrótowo: matryca o średnicy 3 mm, o rozdzielczości 1500 pikseli, jest wszczepiana pod siatkówkę, w okolice plamki żółtej. Zadaniem implantu jest przywrócenie wzroku; badania są prowadzone na pacjentach chorych na retinopatię barwnikową. Na stronie znajduje się kilka filmów z uczestnikami próby klinicznej; w najlepszym wypadku uzyskują oni zdolność rozpoznawania prostych kształtów, sylwetek i czytania liter wielkości kartki A5. Oczywiście w porównaniu z całkowitą ślepotą jest to niezwykła poprawa, ale to jeszcze nie to, czego byśmy chcieli od bionicznych oczu, poza tym nie wiadomo, jak długo taki chip może w oku wytrzymać.

Ten model nie wymaga jednak noszenia przez użytkownika zewnętrznych okularów z kamerą, czyli rozwiązania obecnego w innych typach „cyberoczu”.
Trzeba jednak mieć w kieszeni źródło zasilania, a z głowy wystaje niewygodny kabelek. Przyszłe modele mają wykorzystywać zasilanie umieszczane podskórnie, tak jak w przypadku implantów ślimakowych.

W przypadku chorób degeneracyjnych siatkówki może jednak zwycięży inne rozwiązanie, równie dyskretne, jak sztuczne soczewki.

Otóż na konferencji FENS 2012 w Barcelonie, na której byłam w lipcu, wysłuchałam niezwykle ciekawego wykładu. Zdaje się, że doszło do przełomu w dziedzinie implantów siatkówkowych i nawet, jeżeli ten konkretny nie wypali, pewna bariera myślowa została już przekroczona. Bardzo bym chciała, żeby to zadziałało - może za dwadzieścia, trzydzieści lat implanty będą powszechnie dostępne, jak laserowa korekta wad wzroku czy też operacja zaćmy.

Tutaj jest link do publikacji w wersji ostatecznej.
Tutaj wydłubałam pdfa.

O co chodzi? Zespół, o którym mowa, opracował metodę hodowli szczurzych neuronów na polimerze o właściwościach fotoelektrycznych. Dokładnie takim, jakich używa się do produkcji baterii słonecznych. Polimer pobudzamy światłem, w neuronach pojawia się aktywność. Voila. Cały bio-organiczny hybrydowy system utrzymywano tak długo, jak długo w ogóle można trzymać neurony w hodowli. I działał.

Ostatecznym celem badań jest wyprodukowanie maleńkiego światłoczułego panelu, który będzie zastępował uszkodzone fotoreceptory, bez zewnętrznej kamery i bez zasilania. Na dalszym etapie badań mają wszczepiać materiał pokryty polimerem szczurom-albinosom ze zniszczoną siatkówką.

W Barcelonie jeszcze nie było żadnych wyników eksperymentu na zwierzętach. Ciekawe, czy to się uda; na tym etapie na dwoje babka wróżyła. Nie chcę wywołać błędnego wrażenia, że to już.

Jak jednak widać, cyberoczy wcale nie muszą przyciągać wzroku. Co, oczywiście, powinien zapamiętać każdy twórczy autor sf.

Almost autistic mice, part 2.

If we want to look for the autism mouse models, first we have to realize one basic caveat.

Mice can’t get autism.

A mouse doesn’t speak and doesn’t indulge in human-level sophisticated social interactions. Inter-mouse relations are mostly driven by the touch and smell, sight isn’t as important. Mice don’t have facial emotional expressions. Mouse focus and selection between varying stimuli is guided by a different set of rules. Mouse behavior can only deviate from a mousy norm.

What we can watch however are so called autistic-like behaviors. We can examine if one little rodent is more anxious than the other or how eager it is to explore novel surroundings. We can observe its communication with the other members of the species, including quality and quantity of the ultrasonic squeaks (yup, you can essentially do a whole PhD in mouse squeaks). We can see if there is repetitive behavior, for example excessive grooming. That’s about it if it comes to the symptoms.

Now we have to think which genes we’d like to turn off in order to trigger these symptoms.

I’ve been asked if it would be a good strategy to foul up their mirror neurons. After all, it has been described that mirror neurons aren’t working as they should in people with autism.

Actually this is not such a good idea, ant that’s why:
If you create an experiment like that, the question you ask isn’t “what can I do to get mouse models of autism”, only “what happens if you break mirror neurons in mice?”. In fact, these are at least three separate questions.

- Do mice have mirror neurons

- Which genes we have to turn off in order to break them (surgery wouldn’t be an option – at least in humans and monkeys we find mirror neurons all over the motor cortex)

- If we break them, do these mice exhibit “autism” or something entirely different (The mirror neuron hypothesis of autism is very much discussed. According to the latest research, autistic people don’t have a deficiency in this area.)

Getting back to our story, there are a few different strategies to develop mouse models for autism. Each has their pros and cons and probably they are all needed if we want to get a full picture. I’ll try to list them, bear in mind however that it’s not a perfect description.

1. Research on the syndromic autism

In some genetic syndromes autism is only one of the problems and not the worst one. Yes, it is possible to have that much bad luck. Those syndromes are caused by either a single mutation or loss/duplication of a chromosome fragment, and therefore a whole set of genes. Usually they are quite severe. Rett syndrome, Fragile X Syndrome (FXS), Apert syndrome or well-known Down syndrome (this is a special case, since there is a whole additional chromosome) don’t have much in common with the pop-image of the autistic savant genius. There is about 100 mutations associated with syndromic autism, some of them very rare.

We create a mouse model of one of these. We turn off or duplicate the same genes that are the cause of the syndrome in people.

Pros: We know the cause. We can do the same to mice. We are able to figure out which other biochemical pathways are broken because of the original mutation. We can look for the drugs that would alleviate the symptoms. For example the research on Fragile X Syndrome is very intensive at the moment. These syndromes probably aren’t ever to be completely cured, but if the patients cope better, it makes a great difference – for them and their parents.

Cons: these syndromes differ from the „vanilla” non-syndromic autism. It is possible that they don’t have anything in common in terms of biochemistry, just that the symptoms are alike. Additionally, in many of these syndromes autism isn’t always present. It depends on the genetic background. Which we know nothing about.

2. Research on the non-syndromic autism.

We take a group of people with autism – the more the better. We sequence their genomes (or parts of it). We check if there are some rare genetic variants, which are present in this group more often. This group would be ideally blood relatives or people of a very similar genetic background.
Then we turn off these genes in mice.
Actually there is already a lot of candidate genes for autism, so we don’t even have to sequence ourselves.

Pros: If it works, we have a more-or-less autism mouse model. Now we can culture the neurons, regulate the biochemical pathways with some drugs and figure out which would alleviate the symptoms. It might even give interesting results.

Cons: We mutate some mice… and nothing happens. Or something happens, only this isn’t autism at all. After all, non-syndromic autism is thought to be multigenic, caused by the accumulation of some genetic variants. Or simply it doesn’t work because a mouse is different from a human. D’oh!

3. Research on the inbred mouse with autistic-like symptoms

We take some mice. We inbreed them as long as we get the animals that sit in the corner of their cages and don’t squeak to each other. Then we look at whatever we have selected.

Pros: There will be papers out of it.

Cons: Seriously, does it have anything to do with the human autism? There is a hell lot of genes that influence the nervous system in different ways and the same symptoms might be caused by the different triggers. Fragile X Syndrome and tuberous sclerosis mutations, both known to cause autism, are - biochemically - opposites. We have autistic-like mice, derived by some warped kind of convergent evolution, but does it tell something about the universal mechanism?
Well, people think it might and do just that.

Phew. I have just provided a quick sketch on the topic, without all the technical details, for example what can get broken at the synapse. There are books and symposiums on it. We know a little bit about the biochemical pathways, receptors and other proteins involved in autism – or rather, autisms. Just like I wrote in the previous post, it isn’t a single disorder. If we ever start to treat it with drugs, it will be a personal composition for each patient. Once the prices of whole genome sequencing drop to a reasonable level, it will become possible.

And that alone will bring a new set of challenges. Even if we do not mention the insurance costs.

Prawie autystyczne myszy, część 2

Poszukiwaniom mysich modeli autyzmu towarzyszy pewna podstawowa trudność.

Myszy nie mogą mieć autyzmu.

Mysz nie mówi i nie rozwija tak skomplikowanych interakcji społecznych, jak człowiek. Inaczej selekcjonuje bodźce. Relacje międzymysie są zdominowane przez węch i dotyk, a nie wzrok. Mysz nie posiada mimiki. Mysia zdolność koncentracji jest zupełnie inna, niż ludzka. Mysz może zachowywać się w sposób odmienny tylko wobec mysiej normy, a ta jest dość skromna.

Zwierzę takie jak mysz może mieć natomiast szereg zachowań związanych z autyzmem (autistic-like behavior) i właśnie te zachowania się ocenia. Miedzy innymi sprawdza się lękliwość gryzonia, chęć eksploracji nowych pomieszczeń, chęć nawiązywania międzymysich interakcji oraz ilość i jakość komunikacji za pomocą ultradźwięków (tak, nie mylicie się, można się doktoryzować z pisku myszy). Obserwuje się również zachowania kompulsywne, jak np. zbyt intensywne czyszczenie futerka. To mniej więcej tyle, jeżeli chodzi o objawy.

Teraz należy się zastanowić nad wyborem genów, jakie można wyłączyć, żeby je wywołać.
Zadano mi pytanie, czy nie należałoby popsuć myszom neuronów lustrzanych. Kilka lat temu doniesiono przecież, że mogą one błędnie działać u ludzi z autyzmem.

Wyjaśniam już, dlaczego to nie jest dobre podejście:

Jeżeli projektujesz takie doświadczenie, nie zadajesz pytania „co mam zrobić, żeby otrzymać mysi model autyzmu”. Zadajesz pytanie „do czego służą myszom neurony lustrzane?”. Właściwie są to przynajmniej trzy pytania:

- czy myszy mają neurony lustrzane

- jakie geny trzeba wyłączyć, żeby zakłócić działanie neuronów lustrzanych (chirurgiczna interwencja nie wchodzi w rachubę, bo neurony lustrzane odzywają się na przestrzeni całej kory ruchowej).

- czy jeżeli je wyłączymy, dostaniemy mysz z objawami autyzmu, a nie czegoś kompletnie z autyzmem niezwiązanego. Co wcale nie jest pewne, bo ostatnio doniesiono, że te neurony u ludzi autystycznych zachowują się całkiem normalnie.

Wróćmy do tematu. Istnieje kilka strategii poszukiwania mysich modeli autyzmu. Każda z nich ma swoje wady i zalety, każda podchodzi do tematu z innej strony; prawdopodobnie żeby dostać jakiś sensowny obraz sytuacji potrzebujemy wszystkich.

Podejmę skromną, zgrubną i niedokładną próbę opisania ich.

1. Badania nad autyzmem syndromicznym

Istnieją zespoły genetyczne, w których autyzm jest tylko jednym z problemów i to wcale nie najpoważniejszym. Tak, niestety można mieć takiego pecha. Przeważnie są one wywołane wyłączeniem pojedynczego genu lub utratą/duplikacją fragmentu chromosomu. Zazwyczaj sprawa jest dość poważna: Zespół Retta, Zespół Łamliwego Chromosomu X (FXS) , zespół Aperta czy też dobrze znany zespół Downa (gdzie chory ma cały dodatkowy chromosom) nijak się mają do popkulturowego obrazu autysty-sawanta. A takich zespołów, niekiedy bardzo rzadkich, istnieje około stu.

Tworzymy model interesującego nas zespołu, wyłączając lub duplikując u myszy dokładnie te same geny, które przyczyniły się do ludzkiej choroby.

Zalety: Znamy przyczynę. Łatwo możemy zepsuć ten sam gen u myszy. Można się dowiedzieć, jakie inne ścieżki biochemiczne są popsute. Możemy szukać leków, które będą łagodziły objawy. Obecnie na przykład całkiem intensywnie prowadzi się badania nad Zespołem Łamliwego Chromosomu X. Tych zespołów nie da się całkowicie wyleczyć, ale nawet niewielka poprawa to ogromna różnica dla dzieci i ich rodziców.

Wady: to kompletnie inne choroby, niż „zwykły”, niesyndromiczny autyzm. Jedno może nie mieć nic wspólnego z drugim, tyle tylko, że objawy są podobne. No i dodatkowo: dzieci z tymi zespołami bywają, ale nie muszą być autystyczne. Reszta zależy od tła genetycznego. Jakiego? Nie wiemy.

2. Badania nad autyzmem niesyndromicznym

Bierzesz grupę ludzi z autyzmem – im większą, tym lepiej. Sekwencjonujesz im genomy (albo tylko pewną część genomu), sprawdzasz, czy jakieś rzadkie warianty genetyczne występują u nich częściej, a potem psujesz myszom dokładnie te geny, w których znaleźliśmy rzadkie warianty. Ewentualnie: bierzesz dużą rodzinę, w której występuje autyzm i robisz to samo. Znamy już całkiem sporo takich genów-kandydatów do szczegółowej oceny, trzeba tylko przetestować je na zwierzętach.

Zalety: jeżeli nam się powiedzie, dostajemy mniej-więcej-dobry mysi model autyzmu. Możemy teraz hodować neurony na szalce i patrzeć, jakie receptory i przekaźniki wyregulować, żeby było lepiej. Czasami to podejście daje ciekawe wyniki.

Wady: mutujemy mysz… i nic. Albo coś, tylko kompletnie bez związku z autyzmem. Niesyndromiczny autyzm jest uważany za wielogenowe zaburzenie. Może zostać spowodowany przez nagromadzenie kilku różnych wariantów genetycznych. Już pomijam różnice między wyłączeniem genu a mutacją, która tylko upośledza produkowane przezeń białko. Albo po prostu to nie działa, bo mysz to nie człowiek. D’oh!

3. Wsobna hodowla myszy prawie autystycznych

Bierzemy linię myszy. Krzyżujemy je wsobnie, selekcjonując tak długo, aż otrzymamy zwierzęta kulące się w kącie klatki i nie piszczące do siebie nawzajem. A potem patrzymy, co właściwie wyselekcjonowaliśmy.

Zalety: będzie z tego dużo publikacji.

Wady: nie wierzę, że wyjdzie cokolwiek analogicznego do badań na ludziach. Na układ nerwowy wpływa całe mnóstwo genów – te same objawy mogą mieć różne przyczyny. Mutacje np. w dwóch syndromach związanych z autyzmem, FXS (wspomnianym w punkcie 1) i stwardnieniu guzowatym dają dokładnie przeciwstawne efekty biochemiczne. Metodą ewolucji równoległej hodujemy sobie prawie autystyczne myszy, ale czy istnieje uniwersalny mechanizm?
Może właśnie aby odpowiedzieć na powyższe pytanie, ludzie i tak to robią.

Uff. Nakreśliłam tylko zagadnienie, unikając zresztą szczegółów technicznych. Organizuje się o tym całe sympozja i pisze książki. Mamy już niejakie pojęcie o ścieżkach biochemicznych, receptorach i innych białkach zmienionych w autyzmie - a raczej w autyzmach. Jak napisałam na samym początku, to nie jest jedna choroba. I na pewno, jeżeli doczekamy się leków, będą to różne zestawy dla różnych pacjentów. Ten sam receptor jednym ludziom trzeba będzie pobudzić, innym wyciszyć. Możliwe, że będziemy musieli skomponować osobisty koktajl leków dla każdego potrzebującego. Co stanie się możliwe, gdy spadną ceny sekwencjonowania ludzkiego genomu.

A to przyniesie ze sobą osobny zestaw wyzwań i już nawet nie wspominam o kosztach ZUS.

Almost autistic mice, part 1.

Autism isn’t a single disorder. It’s a full spectrum of developmental delays, which include several common symptoms. Delayed speech or even lack thereof, impaired relations with the outside world, narrowly focused attention, repetitive activities and interests. IQ may be lower, but not always. There are cases of autistic children that learn to read and write, play piano or solve mathematic equations, only they still don’t speak.

Because autism is a spectrum, each symptom can differ in their severity. You can’t find two autists that present exactly the same. Medicine classifies them according to the severity of symptoms. It’s also important if the IQ is impaired. The “least disordered” on the spectrum are people with Asperger Syndrome, who are intellectually normal, sometimes even get their PhDs, but they dramatically fail in social relationships, although they need them badly. The TV version of this is Sheldon Cooper.

(Any geek lacking social skills should be warned though. Do not diagnose yourselves over the Internet. It’s possible to make spelling mistakes without dyslexia, just as well one can have bad social skills without the Asperger’s. You alone can’t tell the difference between sheer lack of talent and a disorder. If you need to know, please go to a specialist.)

Et cetera. There is a huge ass load of the relevant literature. I am not a medical doctor, so I know about autistic people just as much as any of you can read.

Professionally I am more interested in autistic mice.

To help these kids (and adults), somebody must do basic research. These are conducted on animals. You can’t do squat without transgenic mouse models.

The problem is we are still learning which genes we need to modify.

A few posts earlier I wrote about the neuron. It had dendritic spines, which didn’t really look spiney. More like red mushrooms. Those dendritic spines make synapses with the axons of other neurons. Remember?

Nice.

The researchers focus on these mushrooms. We suspect that autism - and the other disorders like for example schizophrenia - are caused largely by the faulty connections and signaling between neurons. Shortly - we have to turn off genes so the shrooms get fouled up and then we see what happens.

Okay, it’s a simplified version.

However, since autism is such a complicated disorder, which genes to choose from? What strategy to use? What will bring us closer to the real deal?

Now you are probably expecting a smart answer in two snappy phrases. Unfortunately, we're not on a news website, and science is always more about the questions than the answers. Anyway, this post got out of control. It's already too big.

See you then, and until the next episode.

Prawie autystyczne myszy, część 1.

Autyzm nie jest jedną chorobą. To spektrum zaburzeń pod wspólnym mianownikiem kilku charakterystycznych objawów. Opóźnienie lub brak rozwoju mowy, zaburzony kontakt ze światem zewnętrznym, skupienie uwagi na wąskim zakresie powtarzalnych czynności i zainteresowań. IQ może być obniżone, ale niekoniecznie. Istnieją autystyczne dzieci, które uczą się czytać i pisać, grać na fortepianie i rozwiązywać skomplikowane równania matematyczne, ale nadal nie mówią.

A ponieważ autyzm to spektrum, natężenie objawów jest za każdym razem inne. Nie ma dwóch identycznych autystów. Klasyfikacja medyczna dzieli autyzm min. według nasilenia objawów oraz towarzyszącego im opóźnienia umysłowego - lub jego braku. „Najlżejszym” zaburzeniem z tej grupy jest Zespół Aspergera - ludzie dotknięci tą przypadłością są intelektualnie w normie, czasem nawet robią doktoraty, ale mają spore trudności w relacjach społecznych - chociaż ich poszukują i potrzebują do szczęścia. Coś jak Sheldon Cooper z serialu The Big Bang Theory.

(Przestrzegam jednak każdego kujona o słabych zdolnościach społecznych przed diagnozowaniem się przez Internet. Można mieć problemy z ortografią i nie być dyslektykiem, można mieć kiepskie zdolności społeczne i nie mieć Aspergera. Nie wiecie, gdzie przebiega granica między brakiem talentu a zaburzeniem. Jeżeli chcecie się zdiagnozować, najlepiej idźcie do specjalisty.)

Etc. Istnieje ogromne mnóstwo artykułów na ten temat. Nie jestem lekarzem, toteż o autystycznych ludziach wiem tyle, ile jest w stanie przeczytać każdy z was.

Ze względów zawodowych bardziej interesują mnie autystyczne myszy.

Otóż żeby pomóc dzieciom (i dorosłym) z autyzmem, ktoś się musi zająć badaniami podstawowymi, a te przeprowadza się na zwierzętach. Nie da się zrobić niczego bez transgenicznych mysich modeli.

Problem polega na tym, że dopiero się uczymy, jakie geny powinniśmy im zmodyfikować.

Kilka notek wcześniej pisałam o neuronie. Tenże neuron ma kolce dendrytyczne, które wcale nie wyglądają na kolce. To te czerwone grzybki. Kolce dendrytyczne tworzą synapsy z aksonami innych neuronów. Pamiętacie?

Git.

Otóż uwaga badaczy koncentruje się właśnie na tych grzybkach. Podejrzewamy, że autyzm - oraz inne zaburzenia, takie jak schizofrenia - biorą się z nieprawidłowych połączeń i sygnalizacji między neuronami. Ogólnie - wyłączmy myszom jakiś gen, żeby grzybki się popsuły i zobaczmy, co się stanie. Mocno upraszczam, bądźcie tego świadomi.

Ale teraz, skoro autyzm to takie skomplikowane zaburzenie - jaki gen wybrać? Jakiego spróbować podejścia? Jakie będzie najbardziej zgodne z rzeczywistością?

Pewnie się spodziewacie dwulinijkowej, błyskotliwej odpowiedzi. Niestety, nie jesteśmy na portalu z newsami, a nauka polega raczej na zadawaniu odpowiednich pytań niż wyjaśnianiu wszystkiego raz na zawsze. W każdym razie - materiał wypełzł mi na następną notkę.

Dowiecie się więc w kolejnym odcinku.